Tablete.
Oralna otopina.
Kapi, otopina.
Otopina za injekciju.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Liječenje ovisnosti o heroinu i ostalim morfinskim drogama (sprječavanje apstinencijskog sindroma u ovisnika).
Jaka bol različitih uzroka na koju ne djeluju nenarkotički analgetici (bol u terminalnom stadiju malignoma, žučne i bubrežne kolike, postoperacijska i posttraumatska bol, bol zbog infarkta miokarda)
Jak nadražajni kašalj koji se ne može suzbiti nenarkotičkim ili narkotičkim antitusicima.
4.2 Doziranje i način uporabe
Liječenje ovisnosti:
U liječenju ovisnosti o heroinu i ostalim morfinskim drogama rabe se samo oralni oblici.
Počinje se s 10 do 20 mg (1 do 2 ml) metadona na dan i doza se povećava za 10 do 20 mg dnevno sve dok se ne povuku simptomi apstinencije, a uobičajena doza kojom se u detoksikaciji kontroliraju apstinencijski simptomi iznosi 20 do 40 mg (2 do 4 ml) na dan. Ponekad je potrebna i veća doza, a najveća dopuštena doza iznosi 120 mg (12 ml) na dan. Primijenjena se doza postupno smanjuje svakom bolesniku ponaosob, svakog ili svakog drugog dana, te ovisno o bolesnikovu odgovoru. Ako je potrebno prijeći na dozu održavanja, ona se također određuje svakom bolesniku ponaosob.
Sve bolesnike koji se liječe od ovisnosti, a dobivaju više od 100 mg metadona na dan treba tijekom prva tri mjeseca liječenja svakodnevno nadzirati.
Veličina doza i učestalost doziranja se prilagođavaju svakom bolesniku ponaosob, ovisno o jakosti boli, stanju bolesnika, ostalim istodobno primijenjenim lijekovima i bolesnikovu odgovoru.
Analgezija
2,5 do 10 mg metadona svakih 4 do 6 sati, ovisno o jakosti boli.
Uobičajena doza iznosi 5 do 10 mg svakih 6 do 8 sati.
Za suzbijanje veoma jake boli i u slučaju tolerancije dnevna se doza može povećati na 80 mg i više.
Suzbijanje kašlja
1 do 2 mg svakih 4 do 6 sati.
Tijekom duže uporabe navedena se doza primijenjuje najviše dvaput na dan.
Doziranje u starijih bolesnika
Stariji i oslabljeli bolesnici, te oni s dišnim problemima mogu biti osjetljiviji na učinke metadona, te im zbog opasnosti od depresije disanja treba dati niže doze. Oni su osjetljiviji i na analgetički učinak metadona, te će manje doze ili dulji razmaci između pojedinih doza osigurati učinkovitu analgeziju.
4.3 Kontraindikacije
U bolesnika s akutnim napadajem astme, kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti ili plućnim srcem, te s ostalim kroničnim dišnim poremećajima, hipoksijom ili hiperkapnijom metadon ne treba primjenjivati ili ga treba primjenjivati s oprezom zbog opasnosti od jače depresije disanja.
Istovremeno s uzimanjem MAO inhibitora i unutar dva tjedna nakon prestanka njihovog uzimanja ne preporuča se primjena metadona.
Uporaba metadona za liječenje ovisnosti kod osoba ovisnih o ne-opioidnim lijekovima je kontraindicirana.
Preosjetljivost na metadon ili na neki od pomoćnih sastojaka lijeka.
Metadon se ne smije primjenjivati tijekom poroda jer njegovo dugotrajno djelovanje povećava opasnost od depresije disanja u novorođenčeta.
Heptanon se ne primjenjuje u djece.
4.4 Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi
- U bolesnika s jetrenom ili bubrežnom insuficijencijom dozu metadona treba prilagoditi stupnju oštećenja. - Stariji i oslabjeli bolesnici mogu biti osjetljiviji na učinke metadona (vidi Doziranje). - Dugotrajno liječenje metadonom može izazvati ovisnost morfinskog tipa. Da bi se nakon dugotrajnog liječenja izbjegli apstinencijski simptomi, doze treba smanjivati postupno. - Zbog autoindukcije jetrenih mikrosomnih enzima nakon dugotrajne uporabe povećava se metabolizam metadona, zbog čega nastaje tolerancija. Prvi je znak tolerancije skraćeno trajanje analgezije. Istodobno s tolerancijom na analgetički učinak pojavljuje se i tolerancija na depresivni učinak na disanje. Pri pažljivom povećanju doze do one koja osigurava analgetički učinak, opasnost se od depresije disanja obično ne povećava. - Heptanon može izazvati ortostatsku hipotenziju, pa iz ležećeg ili sjedećeg položaja valja ustajati polako. - U bolesnika s proljevom uz pseudomembranozni kolitis uzrokovanim antibioticima ili s proljevom zbog otrovanja, te s teškom upalnom bolesti debelog crijeva primjena metadona se ne preporučuje. - Primjena se metadona ne preporučuje ni bolesnicima s akutnim abdomenom jer zbog prikrivanja simptoma može onemogućiti dijagnozu i liječenje. - Oprez pri primjeni je potreban u bolesnika sa slijedećim stanjima: ozljede glave, intrakranijalne lezije, povećani intrakranijalni tlak, hipotireoza, hipertrofija prostate, strikture uretre, preosjetljivost na ostale narkotičke analgetike i Addisonova bolest.
4.5 Interakcije s ostalim lijekovima ili ostali oblici interakcija
Alkohol: može pojačati depresivni učinak na disanje i na središnji živčani sustav općenito, kao i hipotenzivni učinak. Cimetidin: povećan rizik za toksično djelovanje metadona ihibitornim djelovanjem na metabolizam metadona. Rifampicin: potiče jetrene mikrosomalne enzime pa može smanjiti koncentraciju metadona u krvi i izazvati apstinencijske simptome u ovisnika koji se liječe metadonom. Antikonvulzivi (fenitoin, fenobarbiton, karbamazepin i primidon): induciraju metabolizam metadona i mogu izazvati apstinencijske simptome u ovisnika. Inhibitori monoaminooksidaze (MAO): pojačavaju depresivni učinak na disanje i na srdišnji živčani sustav (SŽS) općenito; moguća i ekscitacija SŽS-a Lijekovi koji povećavaju kiselost urina: povećavaju izlučivanje metadona urinom smanjujući njegovu koncentraciju u plazmi. Depresori središnjeg živčanog sustava (sedativi, triciklički antidepresivi) - pojačavaju depresivni učinak na SŽS, depresiju disanja i hipotenzivni učinak. Opioidni agonisti (analgetici): pojačavaju depresiju disanja i hipotenziju, depresija SŽS-a. Nalokson i naltrekson: anatogoniziraju učinke metadona (anlageziju, depresiju SŽS-a i hipotenziju). Nevirapin: smanjuje koncentraciju metadona u plazmi povećavajući metablizam u jetri. Može se pojaviti apstinencijski sindrom. Buprenorfin: može smanjiti terapijski učinak metadona. Pentazocin: primijenjen istodobno s metadonom u ovisnika također može izazvat apstinencijske simptome. Ciprofloksacin: primijenjen istodobno s metadonom može uzrokovati sedaciju, konfuziju i depresiju disanja.
4.6 Trudnoća i dojenje
Nema dovoljno podataka o sigurnosti primjene metadona za vrijeme trudnoće, iako se lijek primjenjuje dugi niz godina bez ikakvih posljedica po zdravlje. Metadon se ne smije primjenjivati tijekom poroda (vidi Kontraindikacije).
Povećan klirens metadona i smanjena koncentracija lijeka u plazmi, su zabilježeni tijekom trudnoće. Ukoliko se pojave znakovi sindroma ustezanja ponekad je tijekom trudnoće potrebno povećati dozu.
Metadon se izlučuje u mlijeko pa se dojenje ne preporuča tijekom liječenja metadonom.
4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima
Heptanon može umanjiti bolesnikovu sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima, pa ambulantne bolesnike valja na to upozoriti.
4.8 Nuspojave
Metadon može uzrokovati povećanje intrakranijalnog tlaka osobito ako je već povišen. Stoga je potreban oprez pri primjeni u bolesnika s: ozljedom glave i intrakranijalnim lezijma.
Metadon može povremeno uzrokovati nuspojave u probavnom sustavu: mučninu, povraćanje, i opstipaciju. Također može uzrokovati miozu, egazacerbaciju astme, depresiju disanja i hipotenziju osobito pri naglom ustajanju.
Na neke od ovih nuspojava može se javiti tolerancija.
Produljena primjena metadona može izazvati jako znojenje i povećane vrijednosti prolaktina.
4.9 Predoziranje
Znakovi predoziranja su depresija disanja, hladna i vlažna koža, konfuzija, konvulzije, jaka vrtoglavica, izrazita pospanost, hipotenzija, živčanost ili nemir, izrazita mioza, usporena srčana frekvencija, usporeno ili otežano disanje, nesvjesno stanje i jaka slabost. Predoziranje metadonom može završiti prestankom srčanog rada, prestankom disanja, komom i smrću.
Predoziranje metadona liječi se primjenom narkotičkog antagonista naloksona obično intravenski, (može i im. ili sc.) u dozi od 0,4 do 2 mg. Intravenska se doza naloksona, ako je potrebno, može ponavljati svake 2 do 3 minute ili se liječenje nastavlja s infuzijom čija se brzina određuje prema bolesnikovu odgovoru. Nakon davanja naloksona veoma brzo nestaju depresorni učinci metadona.
Ako je osoba fizički ovisnik i nije u neposrednoj životnoj opasnosti, oprezno se primijenjuje manja doza od 0,1 do 0,2 mg, koja se također može ponavljati svake 2 do 3 minute. Novorođenčadi i djeci nalokson se daje u dozi od 10 mikrograma/kg tjelesne težine, a može se ponavljati svake 2 do 3 minute dok se postigne terapijski odgovor.
Zbog depresije disanja i ostalih životno opasnih nuspojava treba poduzeti što hitnije mjere, tj. osigurati prohodnost zračnih putova i održavati disanje, te intravenski nadoknaditi tekućine i/ili vazopresore, uz ostale suportivne mjere.
Kad je predoziranje uzrokovano uzimanjem na usta, nakon primjene naloksona i sprovođenja potrebnih hitnih mjera valja potaknuti povraćanje ili isprati želudac.
Zbog bitno dužeg djelovanja metadona (36-48 sati) od djelovanja naloksona (1 -3 sata) bolesnika valja nadzirati kako bi se na vrijeme uočila moguća ponovna pojava simptoma predoziranja oi ponovne primjene terapije ukoliko je potrebno.
5. FARMAKOLOŠKE OSOBINE
5.1 Farmakodinamske osobine
Metadon je opioidni agonist - lijek za liječenje ovisnosti o opioidima.
Učinak ostvaruje vezanjem i agonističkim učinkom na opioidne Ľ - receptore u središnjem živčanom sustavu, mijenjajući percepciju boli u leđnoj moždini i višim razinama središnjeg živčanog sustava, te emocionalni odgovor na bol. Ľ - receptori su široko rasprostranjeni u središnjem živčanom sustavu, posebice u limbičkom sustavu (frontalni i temporalni korteks, amigdaloidno tijelo, hipokampus), talamusu, striatumu, hipokampusu, srednjem mozgu, kao i u I., II., IV. i V. lamini stražnjeg roga leđne moždine. Analgetički učinak započinje 30 minuta do 1 sat nakon uzimanja na usta, najjači je 1,5 do 2 sata nakon uzimanja, a traje 4 do 6 sati.
Metadon koči refleks kašlja izravnim djelovanjem na centre najvjerojatnije u produženoj moždini ili ponsu.
Metadon nakon oralne primjene zamjenjuje ostale narkotike prevenirajući, odnosno bitno smanjujući apstinencijske simptome tijekom detoksikacije ovisnika. Kontinuiranom uporabom metadon uzrokuje križanu toleranciju na poticajne učinke ostalih narkotika, smanjujući bolesnikovu potrebu za njima.
Lokalno, a vjerojatno i središnje djelujući metadon usporava crijevnu peristaltiku.
5.2 Farmakokinetske osobine
Metadon se nakon oralne primjene nepotpuno, ali brzo apsorbira, te se djelatna plazmatska koncentracija postiže za 30 min, a vršna za 4 sata. Nakon oralnih doza održavanja od 40, odnosno 80 mg na dan, prosječne plazmatske koncentracije metadona su iznosile 182, odnosno 420 ng/ml. Na plazmatske se bjelančevine veže 71 do 90% metadona. Bioraspoloživost mu u prosjeku iznosi oko 80%. Plazmatska se koncentracija sporo smanjuje.
Metadon je veoma lipofilan i volumen raspodjele mu iznosi od 2 do 4 l/kg. Vrlo se visoke koncentracije postižu u plućima, jetri i bubregu. Prolazi kroz posteljicu, a velike koncentracije se postižu i u mlijeku.
Metadon se metabolizira uglavnom demetilacijom u jetri. Izlučuje se mokraćom dijelom nepromijenjen, te u obliku metabolita. U mokraći se, zbog nepotpune apsorpcije izluči samo 52% primijenjene oralne doze. Stolicom se izlučuje samo manji dio. Poluvrijeme eliminacije iznosi otprilike 25 sati, s rasponom od 13 do 47 sati. Zbog dugog poluvremena eliminacije metadon se može nakupljati. pH mokraće je važan čimbenik koji utječe na poluvrijeme eliminacije metadona. Vrijeme izlučivanja mokraćom je duže pri višem pH, tj. iznosi od 24 do 75 sati. Izlučivanje je sporije i u bolesnika s karcinomom i u osoba starijih od 65 godina.
5.3 Pretklinički podaci o neškodljivosti
Kod primjene velikih doza u štakora i miševa primijećena je embriotoksičnost i fetotoksičnost te promjene ponašanja potomaka. Kod primjene značajno većih doza od terapijskih u ljudi, primijećene su malformacije u miševa i zamoraca.
Svakodnevna subkutana primjena metadon klorida (5, 10 ili 20 mg/kg) tijekom 5 ili 10 dana izazvala je značajno smanjenje težine reproduktivnih organa kod zrelih miševa.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Popis pomoćnih tvari Tablete: Saharoza, laktoza, kukuruzni škrob, želatina, talk, magnezij stearat. Otopina, kapi: Metil parahidroksibenzoat, propilenglikol, voda pročišćena. Injekcije: Natrij klorid, voda za injekcije.
6.2 Inkompatibilnosti
Nisu poznate.
6.3 Rok valjanosti
Tablete - 60 mjeseci
Otopina, kapi, injekcije - 48 mjeseci.
6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka
Tablete - Čuvati pri temperaturi do 25 °C.
Otopina, kapi, injekcije - Čuvati pri temperaturi do 25 °C, zaštićeno od svjetlosti.
6.5 Vrsta i sastav unutarnjeg pakovanja (spremnika) Tablete - Blister PVC/Al; 2 blistera svaki s 10 tableta. Otopina - Bočica staklena, smeđa 125 ml; Zavor aluminijski; Brizgalica za oralno doziranje, 5 ml Kapi - Smeđa staklena bočica od 10 ml; Umetak za kapanje od polietilena niske gustoće; Polipropilenski zavor. Injekcije - Ampula 1 ml, bezbojna samolomljiva; 50 ampula.
6.6 Ime i adresa proizvođača, odnosno podnositelja zahtjeva
PLIVA Hrvatska d.o.o.
Ulica grada Vukovara 49,
10 000 Zagreb, Hrvatska
6.7 Način i mjesto izdavanja
Na recept (samo u specijaliziranim zdravstvenim ustanovama).
6.8 Broj i datum rješenja u odobrenju za stavljanje lijeka u promet u Republici Hrvatskoj
530-09/03-02/135 od 23. 04. 2004.
UP/I-530-09/05-02/309 od 02. svibnja 2005.
530-09/03-02/136 od 23. 04. 2004.
530-09/03-02/137 od 23. 04.2004.