Michael Andrew McKagan je rođen kao najmlađi od osmero djece od oca Elmera i majke Alice Marie McKagan. Imena i zanimanja njegovih braća i sestara, u prosincu 2002., jesu: Jon (menadžer trgovine QFC prehrambeni lanac), Carol, Mark, Bruce (glavni menadžer za Muzak Corp u Seattleu), Joan Shelton, Claudia Christianson i Matt (učitelj bendova u Lindero Canyon Middle School).
Duffovog oca nazivaju Mac, a majku Marie. Njegov brat Bruce ga je upoznao s basom. Iako je bas bio i ostao njegov primarni instrument, Duff je svirao bubnjeve u mnogo bendova, uključujući legendarni Seattle pop-punk bend Fastbacks, kojima se pridružio u 15. godini (1980.). Opisuje svoj rodni grad kao "divlji rock 'n' roll sa živim podzemljem."
McKagan je krenuo u Kaliforniju kad je imao 19. godina i svirao u desecima rock bendova u Los Angelesu uključujući "Ten Minute Warning" (zamijenio ga je Daniel House iz Skin Yarda) i hardcore punk bendu The Fartz. Nakon što je vidio oglas za basistu u lokalnom magazinu, upoznao je gitaristu Slasha i bubnjara Stevena Adlera iz benda Road Crew u L.A.-evom legendarnom 24-satnom restoranu i okupljalištu rockera Canter's. Duff je očekivao punkere koji bi htjeli svirati rock 70-ih, ali je umjesto toga našao dva čupava lika.
"Kad sam upoznao Slasha i Stevea Adlera prvi puta," kaže, "bilo je čudno, jer nikad prije nisam upoznao nekog poput njih - L.A. lokalne. Izašli smo te noći i napili se, i onda smo imali ovaj bend. To je bio Slashov bend, Road Crew."
Od ostataka bendova L.A. Guns i Hollywood Rose, Axl Rose i Izzy Stradlin su se pridružili Duffu, Slashu and Steveu da bi sastavili Guns N' Roses. Sastavljeni da bi odsvirali zakazane gaže raspalih bendova, nova postava je finalizirana 6. lipnja 1985. Duff je postao basista benda i nakon dva dana proba, novopečena grupa je odsvirala debitantsku gažu jednog četvrtka u klubu The Troubadour.
U bend je dovukao malo punk rocka, kako je bio veliki obožavatelj Sida Viciousa iz Sex Pistolsa i punker u duši.
Prvi put se vjenčao 28. svibnja, 1988. za Mandy Brix, hostesu u japanskom restoranu u L.A.-u koja je imala njezin vlastiti ženski rap-trio, "The Lame Flames." Rastali su se 1990. Ponovno se vjenčao u rujnu 1992. za Lindu Johnson, i rastao se u rujnu 1995.
Okrijepljen ovisnošću o drogi i alkoholu, McKagan je preživio osam godina u opasnom bendu i također je poznat po primanju 1989 American Music Awards u pijanom stanju. Primajući drugu nagradu GnR-a, McKagan i Slash su se popeli na pozornicu veoma pijani, držući pića i pušeći cigarete. U razmaku od 20 sekunda, Slash je uspio opsovati dvaput u svom suludom govoru nakon čega je bio prekinut glazbom i premještanjem kamere na zastor s AMA logom. Nakon prve riječi na f, čuo se začuđujući uzdah iz publike, nakon čega je Slash pokrio svoja usta i rekao "oops". Duff se smijao zajedno s njim. Poslije toga mnogi nastupi uživo kasne nekoliko sekundi da bi se spriječio sličan incident. Adler i Stradlin su napustili bend u 1990. i 1991. 1990. Duff i Slash su napisali i odsvirali nekoliko pjesama na albumu Iggyja Popa "Brick by Brick
Posije pokušaja rehabilitacije, započeo je solo karijeru 1993. s pjesmom "Believe in Me". 1994., McKaganova gušterača je eksplodirala i morao je hitno na operaciju. Doktori su rekli ako ne prestane piti, bit će mrtav za mjesec dana, i McKagan je brzo postao trijezan.
U nadolazećim godinama, McKagan se otrijeznio, postao otac i koncentrirao se na solo karijeru. Pozvao je Abea Laboriela Jr., Michaela Barragana i Izzya Stradlina da mu pomognu na njegovom albumu Beautiful Disease, koji je 1999. izdala izdavačka kuća Geffen Records.
